Modifikazzjoni tal-marda u l-marda ta' Parkinson: Disinn ta' prova klinika u għażla tal-popolazzjoni • Kungress tal-MDS tal-2025

Il-Professur Tanya Simuni: Aloha. Grazzi tal-istedina.

Dr. Mitra Afshari: Dan huwa mument speċjali għalija għax jien ex-studenta tal-programm ta' Residenza fin-Newroloġija tan-Northwestern u int idderieġejt il-programm ta' residenza [00:01:00] fiż-żmien li kont hemm, allura ili nħares lejk għal żmien twil ħafna.

Il-Professur Tanya Simuni: Kburi ħafna b'fejn int.

Dr. Mitra Afshari: Grazzi. Tanya, allura nixtiequ nieħdu din l-opportunità biex nisimgħu mingħandek, u nisimgħu minn snin ta' għerf dwar il-modifika tal-marda PD.

Għandna madwar 30 sena ta' provi li jimmodifikaw il-marda fil-marda ta' Parkinson, li huwa assolutament inkredibbli. Aħna fortunati ħafna. Madankollu, sfortunatament ma kellniex ħafna suċċessi.

U jidher li hemm żewġ raġunijiet kbar għaliex ma kellniex suċċess. Waħda, forsi, qed nintervjenu ftit tard wisq fil-marda. U mbagħad it-tieni, forsi, il-pazjenti tagħna bil-marda ta' Parkinson huma fil-fatt ħafna aktar diversi milli naħsbu li huma, u t-terapiji jeħtieġ li jkunu ftit aktar immirati u personalizzati.

Mela għall-ewwel problema, issa lkoll smajna dwar il-qafas il-ġdid ta' stadjar bijoloġiċi li int kont parti mill-iżvilupp tiegħu fl-aħħar ftit snin biex tindirizza dik l-ewwel problema.

Nixtiequ nisimgħu l-perspettiva tiegħek dwar dan, u ftit aktar fi kliemek stess, dwar is-sistema l-ġdida ta' stadji u kif se tiġi inkorporata fi provi kliniċi ġodda matul id-deċennju li ġej, jekk hemmx xi provi kliniċi ppjanati li qed jaħdmu biex jinkorporawha issa, jew jekk għadniex żgħar wisq biex nagħmlu dan. U wkoll x'tara bħala l-isfidi primarji li jistgħu jinqalgħu.

Il-Professur Tanya Simuni: Mitra, int iltqajt ma' żewġ sfidi ewlenin billi kellna l-ewwel suċċess fi provi kliniċi li jimmodifikaw il-marda. Madankollu, tgħallimna ħafna matul it-triq, allura ejja nanalizzawhom.

Nibdew b'dan, qed nintervjenu tard wisq? Storikament, il-maġġoranza tal-provi li jimmodifikaw il-marda kienu mmirati lejn il-popolazzjoni definita bħala [00:03:00] 'dijanjostikata mill-ġdid' qabel ma jibdew it-terapija sintomatika.

U r-raġuni għal dijanjosi ġdida hija l-aktar punt bikri ta' żmien possibbli, sa issa, biex nidentifikaw lil dawk in-nies.

L-ebda terapija: hija spjegazzjoni sempliċi ħafna. Fortunatament, għandna terapija sintomatika effettiva u ta' suċċess kbir. Imma ladarba bdiet, huwa kważi impossibbli li tanalizza l-effett tal-intervent sperimentali tiegħek li jimmodifika l-marda fuq u indipendentement mit-terapija sintomatika, minħabba l-grad ta' effikaċja u minħabba l-endpoints li qed nużaw.

Allura kif nistgħu nersqu lejn dan? Hemm il-popolazzjoni li bħalissa hija definita bħala popolazzjoni prodromali. Dik hija l-popolazzjoni li għandha fenotip kliniku, li storikament fuq medda twila ta' żmien [00:04:00] dejta ta' osservazzjoni, appoġġjata mill-patoloġija, hija f'riskju ogħla li tiżviluppa l-marda klinika li bħalissa hija definita bħala l-marda ta' Parkinson.

Ma saru l-ebda studji terapewtiċi li jimmodifikaw il-marda f'dik il-popolazzjoni għal żewġ raġunijiet. Raġuni waħda hija, kif tiddefinixxi dik il-popolazzjoni? Hija wiesgħa ħafna. It-tieni raġuni hija, kif jiġu identifikati f'dik il-popolazzjoni, nies li huma mistennija li jagħmlu progress f'perjodu ta' żmien li huwa fattibbli għal studju terapewtiku. Ma nistgħux inwettqu studji dwar il-mediċini għal 20 sena. Ħadd mhu se jipparteċipa, u ħadd mhu se jħallas. U t-tielet waħda, li hija importanti ħafna, hija n-nuqqas ta' statutorju regolatorju għal dak it-terminu ta' popolazzjoni prodromali.

Allura issa, fejn tidħol id-definizzjoni u l-qafas ta' stadjar bijoloġiku li ġie propost sena ilu [00:05:00]?

Dak li aħna bħala grupp kbir ta' partijiet interessati, inklużi akkademiċi, l-industrija, fondazzjonijiet, u b'mod importanti nies b'esperjenzi tal-ħajja, ipproponejna li sabiex inżidu s-suċċess tal-provi terapewtiċi, irridu niddefinixxu l-marda bijoloġikament. U dan ifisser li tgħallimna ammont kbir dwar il-bijoloġija tal-marda.

Nafu li l-proteinopatija sottostanti hija l-aggregazzjoni tas-sinuclein, u fl-aħħar għandna bijomarkatur tal-patoloġija tas-sinuclein li nistgħu nkejlu u nittestjaw f'individwi ħajjin. Abbażi ta' dawk l-iskoperti rivoluzzjonarji kollha, id-definizzjoni bijoloġika tal-marda hija sempliċi ħafna. Persuna li għandha, patoloġija tas-sinuclein, ibbażata [00:06:00] fuq kwalunkwe test validat, għandha marda bijoloġika.

Ħa ngħidlek twissija, dan huwa l-qafas tar-riċerka. Mhux kulħadd se javvanza għall-fenotip kliniku tal-marda, iżda l-analoġija tiegħi hija xi ħadd li għandu kolesterol għoli, nittamaw li qatt ma jkollu attakk tal-qalb, iżda rridu nkunu nafu x'inhu l-kolesterol għoli u nintervjenu f'dak il-punt biex ma jkollhomx l-attakk tal-qalb.

Allura dik hija d-definizzjoni. Il-pilastru l-ieħor huwa konsistenti ma' patoloġija. U t-tnejn li huma huma li l-maġġoranza tal-individwi għandhom disfunzjoni dopaminerġika. U fil-fatt dak huwa l-prerekwiżit għas-sindromu motorju tal-Parkinsoniżmu, li jiddefinixxi d-dijanjosi klinika tal-marda ta' Parkinson illum. Allura dawn huma l-pilastri bijoloġiċi u ovvjament in-naħa ġenetika li ssostni l-affarijiet, essenzjalment.

Għalhekk id-definizzjoni hija l-punt tat-tluq. Mhijiex [00:07:00] se tidentifika l-popolazzjoni dejqa u magħżula ħafna li trid tirrekluta fl-istudji. Dak huwa fejn għandek bżonn tiddividi l-individwi. Il-proposta tagħna tal-istadjar, għal darb'oħra, huwa qafas ta' riċerka — mhux biex jintuża fil-klinika — hija li l-arloġġ jibda mill-bijoloġija, bijomarkaturi purament. Popolazzjoni, l-ebda fenotip kliniku. U dik il-popolazzjoni tista' tiġi identifikata biss fl-ambjent tar-riċerka fl-ewwel stadju. It-tieni stadju fenotip kliniku, bijomarkaturi, iżda l-ebda indeboliment funzjonali. U mbagħad l-individwi li bħalissa niddefinixxu bħala dijanjostikati ġodda l-maġġoranza tagħhom huma fit-tielet stadju. U dan huwa definit mill-bijoloġija, fenotip kliniku, indeboliment funzjonali żgħir, u mbagħad il-progressjoni tal-istadji hija bbażata fuq iż-żieda fil-grad [00:08:00] ta' indeboliment funzjonali.

Din hija introduzzjoni twila ħafna għall-mistoqsija li staqsejt. Kif nistgħu nimxu aktar kmieni? Għalhekk b'dan il-qafas, nistgħu nidentifikaw dawk l-individwi bil-bijoloġija t-tajba qabel id-dijanjosi klassika tal-marda ta' Parkinson.

It-tieni stadju, jew biss bil-bijomarkatur tal-patoloġija tas-sinuclein, jew iż-żewġ bijomarkaturi tal-patoloġija tas-sinuclein u d-disfunzjoni dopaminerġika biex jiġu reklutati fl-istudji.

Dr. Mitra Afshari: Dak kien inkredibbli. Grazzi għal dak is-sommarju tal-għaġeb. Huwa tant sabiħ li nisimgħu fi kliemek stess. Nistgħu naqraw id-dokumenti ad nauseam, imma li nisimgħu sommarju mingħandek u kif tarah bl-għerf kollu warajh, u l-esperjenza kollha li għandek warajh, huwa tassew inkredibbli.

Mela, Tanya, għat-tieni problema, it-tieni tip ta' kwistjoni: int kont parti mill-PPMI u wkoll mill-istudju ġenetiku kbir [00:09:00] tal-Parkinson's Foundation dwar il-ġenerazzjoni tal-PD, fejn hemm spinta kbira biex jiġu sekwenzati ġenetikament kemm jista' jkun pazjenti bil-PD, bil-għan li nżidu r-riżoluzzjoni tagħna fiha nnifisha, dwar il-bijoloġija tal-PD u niżviluppaw terapiji aktar immirati.

Allura taħseb li l-ġenetika se tkun iċ-ċavetta jew forsi biss punt tat-tluq tajjeb f'termini tal-iżvilupp ta' terapiji aktar immirati għall-provi l-ġodda li jimmodifikaw il-marda li se jużaw xi wħud mis-sistema l-ġdida ta' stadjar?

Il-Professur Tanya Simuni: Il-ġenetika hija definittivament il-pilastru. Dan jidher mill-fatt li t-terapiji li jimmiraw lejn il-ġenetika qegħdin fil-klinika, hux? U hemm diversi raġunijiet għal dan. Dak hu bit-terapiji avvanzati. Fil-kanċer, dak hu li qed jagħmlu t-terapiji avvanzati f'għadd ta' mard ieħor, li [00:10:00] iressaqna eqreb lejn dak il-kunċett ta' mediċina ta' preċiżjoni.

U kif tafu sew, it-terapiji li jimmiraw lejn il-GBA jinsabu fil-klinika, terapiji li jimmiraw lejn l-LRRK, fil-klinika. Ovvjament jagħmel sens u raġuni xjentifiku li jiġu ttestjati terapisti li jimmiraw lejn l-LRRK f'individwi pożittivi għall-LRRK. U bl-istess mod, il-GBA.

Mistoqsija essenzjalment importanti li għadha mhix imwieġba hija jekk dawk it-terapiji humiex applikabbli għal nies li ma jġorrux dawk il-varjanti monoġeniċi. Ħafna evidenza xjentifika tappoġġja l-fatt li t-tweġiba hija iva. Iżda għal darb'oħra, hemmhekk tidħol il-mediċina ta' preċiżjoni. Kif nidentifikaw nies b'patobjoloġija "LRRK"? Kif nidentifikaw nies b'patobjoloġija simili għal GBA?

[00:11:00] Sal-lum, m'hemm l-ebda tweġibiet. Hemm xi programmi ewlenin li qed jirreklutaw individwi fl-istudju terapewtiku mmirat lejn l-LRRK. Iżda għal darb'oħra, dan għadu ma ġiex definit għall-qasam. U waħda mir-raġunijiet prattiċi ħafna għal dan, jekk nillimitaw it-terapija mmirata lejn l-LRRK għal individwi pożittivi għall-LRRK, se nkunu qed nittrattaw 1-4% tan-nies bil-Parkinson's.

Allura aktar ġej, imma definittivament hemmhekk qed jimxi l-qasam.

Dr. Mitra Afshari: Meraviljuż. Għalhekk għada, se tkun qed tirrevedi ħafna minn dawn il-provi, provi reċenti, provi li għaddejjin fil-modifika tal-marda PD f'waħda mill-plenarji. U naf li se jkollok ħafna x'tkopri għada, imma tista' tagħtina sommarju qasir tad-diversi mekkaniżmi ta' azzjoni ġenerali li ġew koperti fi provi preċedenti. Tkellimna dwar dawk ġenetiċi.

Il-Professur Tanya Simuni: Aħna nkopru l-ġenetika. Terapiji li jimmiraw lejn is-synuclein [00:12:00] definittivament huma fuq quddiem nett fl-interventi li jimmodifikaw il-marda. Għaliex? Għax għal darb'oħra, l-aggregazzjoni tas-synuclein hija l-pedament, il-patoloġija konfermatorja għall-marda. Il-varjant ġenetiku SNCA, penetranti għalkollox, huwa assoċjat ma' riskju ta' 100% li jiżviluppa fenotip kliniku tal-Parkinson's jew fenotip konjittiv.

Għalhekk l-indikazzjonijiet kollha qed iwasslu f'dik id-direzzjoni. U peress li kien hemm numru ta' studji fl-iżvilupp tal-fażi tnejn, li ttestjaw terapiji li jimmiraw is-synuclein. L-ewwel studji li daħlu kienu antikorpi monoklonali. Aktar reċentement, l-istudju tal-qari huwa molekula ta' aggregazzjoni tas-synuclein orali. L-ebda wieħed minn dawk l-istudji fil-fażi tnejn ma qara pożittiv. Xi wħud qraw definittivament negattiv. [00:13:00] Terapija waħda tal-antikorpi monoklonali tas-synuclein, Prasinezumab, żviluppata minn Roche, irrappurtat riżultati tal-istudju tal-fażi tnejn tagħha. Kif kulħadd jaf, hija fid-dominju pubbliku. Huma jitilfu l-endpoint primarju tagħhom, iżda interpretaw id-dejta li kellhom biżżejjed mis-sinjali ta' effikaċja fl-endpoints sekondarji speċifikati minn qabel li wasslu għad-deċiżjoni li jidħlu fl-istudju tal-fażi tlieta, li naħseb li għandu jiġi ċċelebrat verament mill-komunità.

Jekk l-istudju hux se jkun pożittiv jew negattiv, id-dejta se turi, iżda l-qasam se jitgħallem ħafna minn dan.

Dr. Mitra Afshari: U issa li għandna l-qafas bijoloġiku l-ġdid, temmen li potenzjalment għandna bżonn nerġgħu nżuru xi wħud mill-komposti li ġew ittestjati fil-passat fil-pazjenti t-tajba? 

Il-Professur Tanya Simuni: Dik hija mistoqsija mgħobbija, hux? Għax qed tistaqsi l-mistoqsija jekk l-istudji fallewx għax ittestjajna l-mediċina żbaljata, jew jekk l-istudji fallewx għax ittestjajna l-popolazzjoni żbaljata, jew minħabba l-endpoint żbaljat.

Jista' jkun it-tlieta li huma. Nemmen li kwalunkwe studju wara li jinqara jgħaddi minn analiżi estensiva post-hoc, li hija assolutament leġittima u neċessarja, sakemm l-entitajiet li qed jagħmlu dan jirrappurtawha bħala analiżi esploratorja post hoc li tiġġenera ipoteżi. L-isfida bl-analiżi post-hoc għad-definizzjoni u l-istadjar bijoloġiku tinsab fil-fatt li s'issa, hemm ftit studji li jeħtieġu ġbir ta' bijokampjuni, speċifikament CSF, meħtieġa għall-karatterizzazzjoni bijoloġika. Il-qasam qed jinbidel. U naslu għal dan fi minuta, għall-ewwel mistoqsija tiegħek, hemmx studji li jużaw qafas bijoloġiku [00:15:00]. Iżda hemm ħafna tagħlim li jista' jitkompla mil-lum. Bħala eżempju, ippubblikajna d-dejta dwar l-istadjar ta' studji li tlestew reċentement. Studju osservazzjonali tal-PPMI, li għadu għaddej. Żewġ studji intervenzjonali rilevanti ħafna, antikorpi monoklonali. Wieħed kien l-ewwel studju ta' Pasadena b'Prasinezumab, u l-ieħor studju ta' Biogen b'Cinpanemab.

U riżultati notevoli meta tissettja s-subsett tal-popolazzjoni li kellha bżonn bijomarkaturi. Madwar 75% minnhom huma NSD tal-istadju tlieta, kif tistenna minnhom, popolazzjoni li għadha kif ġiet dijanjostikata. Madwar 25% huma tal-istadju aktar bikri, għalhekk dik tista' tkun il-popolazzjoni li trid tintervjeni fuq il-kunċett ta' dak l-intervent bikri. Madwar 10% huma tal-istadju erbgħa. [00:16:00] U jekk tħares lejn il-progressjoni tal-istadju erbgħa kontra l-istadju tlieta, kif mistenni, jekk is-separazzjoni hija indeboliment funzjonali, l-istadju erbgħa jimxi aktar malajr. 

Għaliex huwa rilevanti għall-provi kliniċi? Il-varjanti tal-popolazzjoni huma l-akbar għadu ta' qari affidabbli tal-istudji.

Allura dawn huma t-tagħlimiet li jistgħu jittieħdu fl-istudji llum. Il-karatterizzazzjoni bijoloġika tal-popolazzjoni ma tagħmilx sens li jiġu ttestjati terapiji li jimmiraw lejn is-synuclein f'nies li m'għandhomx synuclein. Sewwa? L-omoġenizzazzjoni tal-popolazzjoni, it-tnaqqis tal-varjanza tal-popolazzjoni biex ikun hemm qari affidabbli.

U biex nindirizza l-mistoqsija preċedenti tiegħek, diġà hemm studji li qed jużaw qafas ta' stadjar biex jirreklutaw? Iva. Hemm. Fil-fażi tal-prova tal-kunċett. Ittestjar tas-sinuclein, is-sinuclein jiddefinixxi l-popolazzjoni, u ovvjament jirrekluta biss individwi pożittivi għas-sinuclein.

Aħna [00:17:00] qed inniedu pjattaforma ta' prova għall-prevenzjoni f'popolazzjoni prodromali definita bijoloġikament fl-istadju 2B tal-NSD, biex nittestjaw intervent potenzjali li jimmodifika l-marda. Eċċitati ħafna dwarha. Qed insejħulha b'mod ċar ħafna l-istudju tat-tagħlim tal-fażi 2A. Hemm ħafna tagħlim xi jsir f'dak l-ewwel biex jiġu ttestjati t-terapiji f'dik il-popolazzjoni. Iżda l-qasam definittivament miexi, u jrid jimxi f'dik id-direzzjoni.

Dr. Mitra Afshari: Tara l-miżuri diġitali tar-riżultati bħala għodda potenzjali biex inżidu mal-kaxxa tal-għodda tagħna? Allura issa bid-definizzjoni bijoloġika l-ġdida, x'aktarx li neħtieġu xi miżuri ġodda tar-riżultati. Qegħdin f'dinja fejn kollox huwa diġitali. Kollox huwa teknoloġija. Mhux se nuża l-kelma IA, imma kif tara li tidħol fl-istampa?

Il-Professur Tanya Simuni: Mela l-endpoints diġitali [00:18:00] ilhom jiġu eżaminati għal xi żmien. Għandi slide b'elf aġġeġġ differenti fuq il-mejda u b'mistoqsija, liema waħda għandi nuża? Fil-fatt huwa pjuttost frustranti li minkejja l-isplużjoni reali tal-miżuri diġitali li qegħdin f'idejn il-konsumaturi, ilkoll nilbsu arloġġ, ilkoll għandna mowbajls, allura hawn hu. Għaliex ma nistgħux niżviluppaw miżura li hija aħjar mill-għajn tal-investigatur kliniku biex nivvalutaw il-progressjoni? Għax dak hu li neħtieġu għall-provi kliniċi, hux? Kejl affidabbli li jinqara, speċjalment fl-istudji tal-fażi bikrija, fuq perjodu qasir ta' żmien. U hemm ftit spjegazzjonijiet għal dan.

Minkejja l-għadd kbir ta' għodod, ma kienx hemm sforz konġunt biex dawn jiġu żviluppati b'mod konformi mar-regolamenti [00:19:00]. U dak li se jistaqsu r-regolaturi: validazzjoni teknika, validazzjoni klinika, sinifikat kliniku. X'inhu bidla ta' 0.002 fil-punteġġ z, jekk ikun statistikament sinifikanti, xi jfisser dan għall-funzjoni tal-individwu? Dak ix-xogħol għaddej bħalissa. Numru ta' entitajiet qed jagħmlu ħafna xogħol fih. Il-Fondazzjoni Michael J. Fox għandha portafoll kbir li jappoġġja dawk l-isforzi. Iżda mil-lum, sfortunatament m'għandniex ktieb tat-tisjir jew toolkit u ngħidu, jekk qed tiżviluppa studju tat-tieni fażi, din hija l-kejl diġitali tiegħek li se jinqara.

Għandna sett ta' għodod biex ngħidu, jekk qed tiżviluppa l-istudju tat-tieni fażi tiegħek, għandek tinkludi dan għall-inqas bħala l-miżura esploratorja tiegħek u probabbilment huwa l-endpoint sekondarju tiegħek.

Dr. Mitra Afshari: Kien pjaċir kbir li nitkellem miegħek [00:20:00] illum, Tanya. Ma nistgħux nistennew id-diskors tiegħek. U ninsab kburija ħafna li ngħid li kont waħda mit-trainees preċedenti tiegħek. Tgħallimt ħafna mingħandek. Għalhekk grazzi talli ħadt il-ħin biex tingħaqad magħna llum, u Mahalo.

Il-Professur Tanya Simuni: Pjaċir tiegħi, u grazzi ħafna tal-istedina. Grazzi.