Trapjant ta' ċelluli staminali ematopojetiċi f'disturb relatat ma' CSF1R

F'dan l-episodju, se niddiskutu s-sejbiet minn grupp internazzjonali ta' pazjenti CSFR1 ittrattati bi trapjanti ta' ċelluli staminali ematopojetiċi, ippubblikati fir-rivista Disturb tal-Moviment Ġurnal. Biex niżvelaw is-sejbiet ta’ dan l-istudju, ingħaqdet magħna Dr. Fanny Mochel, mid-Dipartiment tal-Ġenetika Medika taċ-Ċentru ta’ Referenza għal-Lewkodistrofiji tal-Adulti f’Pariġi, [00:01:00] Franza. Merħba Dr. Mochel.

Il-Professur Fanny Mochel: Grazzi ħafna. Kuntent ħafna li ninsab hawn miegħek illum.

Dr. Hugo Morales Briceno: Grazzi. Issa nistaqsi jekk tistax tibda billi tagħtina sfond dwar il-lewkodistrofija CSFR1. B'mod partikolari bil-mekkaniżmi possibbli tal-mudell li jimplikaw il-kundizzjoni u s-sinifikat għal kwalunkwe trattament potenzjali.

Il-Professur Fanny Mochel: Iva. Għalkemm għadhom għaddejjin studji ta' prevalenza f'din il-kundizzjoni, aħna nistmaw li l-lewkodistrofija relatata mas-CSF1R x'aktarx hija t-tieni l-aktar lewkodistrofija komuni fl-adulti. Hija ereditarja b'mod dominanti, kif semmejt. Il-ġenetika tista' tkun kumplessa għaliex għandha dak li nsejħulha, penetranza mhux kompluta.

Għalhekk mhux it-trasportaturi kollha ta' varjanti patoġeniċi se jiżviluppaw il-marda, iżda l-biċċa l-kbira tal-mutazzjoni li nafu biha fil-fatt għandha penetranza għolja. U hemm ukoll kumplessità xi kultant b'xi pazjenti possibilment iġorru żewġ mutazzjonijiet. U dan [00:02:00] kien ukoll xi ħaġa deskritta fid-dokument tagħna b'bidu fit-tfulija. Iżda ġeneralment qed nittrattaw bidu fl-età adulta f'din il-marda.

U għal darb'oħra, bil-kumplikazzjoni ta' penetranza mhux kompluta, imma naħsbu li hija t-tieni l-aktar komuni u l-partikolarità li għandna f'din il-lewkodistrofija meta mqabbla ma' lewkodistrofija oħra li konna aktar familjari magħhom, bħall-adrenoleukodistrofija jew il-lewkodistrofija metakromatika jew il-marda ta' Krabbe. Fost dawk li għandna approċċi bit-trattament b'mod partikolari hemm li CSF1R huwa kważi esklussivament espress fis-sistema immunitarja intrinsika, jiġifieri l-mikrofaġi u l-mikroglia.

U għalhekk hemm problema immuni primarja f'din il-marda. Aħna nsejħulha mikrogliopatija. U għalhekk il-loġika li jintuża trapjant ta' ċelluli staminali ematopojetiċi kienet pjuttost ovvja ladarba ġie skopert il-ġene, għax huwa wieħed mill-aktar reċenti fil-qasam speċjalment jekk nikkunsidraw il-prevalenza tiegħu.

 U l-idea [00:03:00] hija li billi nissostitwixxu l-mikroglia b'din il-varjanza patoġenika b'mikroglia b'saħħitha, jew minn donaturi relatati jew minn donaturi mhux relatati iżda mingħajr din il-mutazzjoni, nistgħu nikkoreġu dan il-proċess newroinfjammatorju li għaddej. U għalhekk inwaqqfu l-progressjoni ta' din il-marda.

Irrid ngħid li jekk nidħlu fil-patofiżjoloġija, għadu mhux ċar fir-rigward ta' din il-varjant eterożigota, jekk hijiex telf ta' funzjoni, żieda ta' funzjoni, għadu qed jiġi diskuss fil-qasam, il-mekkaniżmu preċiż. Iżda, żgur li meta nissostitwixxuha b'mikroglia b'saħħitha, aħna kapaċi fit-teorija, naturalment, li nsalvaw dawn in-nuqqasijiet tal-mikroglia u għalhekk kif il-marda qed tipprogressa.

U l-mekkaniżmu tal-mikroglia fil-lewkodistrofija huwa magħruf f'lewkodistrofija oħra, dawk li semmejt qabel, speċjalment l-adrenoleukodistrofija. Imma naturalment f'ALD għandna varjanti patoġeniċi f'tipi oħra ta' ċelluli u newroni f'astroċiti, [00:04:00] oligos li ma nittrattawx bit-trapjant. Imma hawn għandna aktar jew inqas, possibilment rappreżentazzjoni pura tal-marda tal-mikroglia li potenzjalment nistgħu nittrattaw kompletament b'dan it-trattament. Il-kwistjoni ewlenija hija meta nintervjenu għax huma bidliet bikrija, bikrija ħafna, fil-moħħ li jistgħu ma jinstabux għal ħafna snin. U anke fil-fatt nies li jistgħu qatt ma jiżviluppaw il-marda jkollhom xejra anormali tal-MRI.

Imma meta naslu biex jiġu skoperti, ġeneralment is-sintomi jkunu pjuttost avvanzati u b'atrofija impressjonanti ħafna. Għalhekk is-salvataġġ hemmhekk huwa naturalment ħafna aktar ta' sfida. Għalkemm huwa mudell pur ta' mikroglijopatija u għalhekk fit-teorija, aċċessibbli ħafna għal trattament li jissostitwixxi l-marda tal-mikroglija.

Normalment l-istadju fejn nagħmlu dijanjosi b'atrofija avvanzata ħafna jagħmilha ta' sfida biex wieħed isalvah. Għalhekk, naħseb li f'din il-marda, il-kwistjoni taż-żmien hija importanti ħafna, iżda l-ewwel nett, irridu nivvalutaw jekk [00:05:00] it-trapjanti kinux tabilħaqq trattament ta' referenza.

Dr. Hugo Morales Briceno: Iva, u nifhem li l-istudju implika l-ġbir ta' każijiet minn ċentri differenti madwar id-dinja, imma jien interessat li nkun naf dwar il-karatteristiċi tal-pazjenti u x'inhuma l-miżuri ewlenin tar-riżultati li saru għal dawn il-pazjenti u l-evalwazzjoni prospettiva.

Il-Professur Fanny Mochel: Iva, allura l-mod kif ġara, aħna trapjantajna u rrapportajna wieħed mill-ewwel pazjenti li għalih ġiet ittestjata din il-proċedura. Dak kien lura l-ewwel pazjent tagħna kien fl-2016 u ppubblikajnieh fl-2019. U kien diġà pazjent b'marda spastika avvanzata ħafna, iżda li stabbilizzat ruħha kompletament u qatt ma żviluppat alterazzjonijiet konjittivi.

U minn dak ir-rapport, kien hemm serje żgħar, kif semmejt ta’ żewġ, tlieta, l-akbar wieħed seba’ pazjenti, iżda oriġinarjament minn ċentru wieħed b’approċċi differenti [00:06:00] iżda xorta b’ħafna dubji fil-qasam, inkluż mill-assoċjazzjoni tal-pazjenti. Hemm, partikolarment fl-Istati Uniti l-Fondazzjoni Sister Hope u problemi bir-rimborż tal-proċedura.

Naf xi pajjiżi, għall-inqas fl-Ewropa għall-Italja, għall-Olanda. B'mod partikolari. Għalkemm kien hemm evidenza għas-salvataġġ potenzjali permezz tat-trapjant, xorta kien hemm ħafna mistoqsijiet pendenti u wkoll, għal darb'oħra, aċċess għat-terapija li seta' jkun ta' sfida kbira.

Għalhekk, peress li bħal ħafna mard rari naħdmu f'netwerks, ilna niddiskutu ħafna mill-esperjenza tagħna matul is-snin, u verament deher ovvju għalina li kellna nippruvaw nagħmlu xi ħaġa b'mod multiċentriku b'approċċ differenti għat-trapjanti wkoll.

Għax fil-karta tagħna, mhux kulħadd, pereżempju, irċieva l-mudullun. Kien hemm is-sorsi kollha ta' ċelloli staminali ematopojetiċi li ġew trapjantati wkoll fil-pazjenti b'reġimi ta' kondizzjonament differenti wkoll. Allura aħna, dan huwa wkoll dak li nippruvaw nindirizzaw f'dan l-istudju.

Imma bażikament aħna. Aħna [00:07:00] ippruvajna, minbarra l-każ irrappurtat u speċjalment il-każ irrappurtat reċentement, niġbru fin-netwerks tagħna taċ-ċentru ta' referenza għal-lewkodistrofija, x'kienet l-esperjenza attwali tagħna? Hekk bdejna naħdmu maċ-ċentru ta' referenza f'Amsterdam, fl-Olanda, f'Leipzig, fil-Ġermanja, fil-Brażil, pazjenti wkoll mill-Irlanda u biex nibdew ukoll fil-Ġermanja.

U hekk ġbarna bażikament l-esperjenza kollettiva tagħna. Imma mbagħad dan ovvjament huwa studju retrospettiv imma kif nagħmlu normalment f'dan il-qasam, ġbarna kemm stajna riżultati. Għalhekk klinikament hemm miżuri standard bħall-ADSS li għall-inqas għandhom il-vantaġġ li jkunu komparabbli irrispettivament mill-marda li tippreżenta lil dawn il-pazjenti.

Imma kellna wkoll, xi valutazzjoni konjittiva ovvjament, u speċjalment fi Franza, kellna standardizzata ħafna. Allura dan huwa dak li ppruvajna nenfasizzaw ftit għax kien aktar kwantitattiv maż-żmien. U wkoll ilkoll kellna MRI li. Stajna [00:08:00] niġbru u niskorjaw għax, kien hemm rapport ta’ tentattiv ta’ armonizzazzjoni, anke jekk għandu limiti, għax ma jkejjilx verament it-tagħbija tal-leżjoni, ikejjel ir-reġjuni affettwati mill-marda, imma mhuwiex skor volumetriku, ovvjament, imma l-punteġġ tat-mittent li użajna wkoll.

Bħala indikatur għall-progressjoni tal-marda, radjoloġikament, u wkoll ħafna ċentri ġabru kampjuni tal-plażma, għalhekk stajna nkejlu n-newrofilament fil-plażma. Nafu li hemm rapporti fis-CSF, iżda fil-fatt il-plażma hija sensittiva ħafna għall-bidla, allura dan kien tajjeb biżżejjed. U għalhekk stajna wkoll u kien hemm rapporti li, speċjalment f'xi lewkodistrofija, bħal ALD, iżda wkoll CSF jew lewkodistrofija relatata, hija sensittiva ħafna għall-bidu tal-marda.

Allura issa l-mistoqsija kienet jekk kienx sensittiv ukoll għat-trattament possibilment. Għalhekk nippruvaw nindirizzaw dan minn riżultati kliniċi, radjoloġiċi u bijoloġiċi. Imma naturalment bil-limitu ta' studju retrospettiv u xorta waħda xi wħud minn dak is-sett ta' dejta eteroġenju. Allura [00:09:00] huwa għalhekk li nippruvaw narmonizzaw.

Iżda nippruvaw nifhmu bażikament l-aspetti differenti b'dawn it-tliet tipi ta' valutazzjoni.

Dr. Hugo Morales Briceno: U minkejja li għandu disinn retrospettiv, madankollu b'dejta lonġitudinali, allura x'inhuma s-sejbiet ewlenin tal-istudju? X'rajt f'termini ta'. It-trajettorji għal dawn il-pazjenti jew immedjatament wara t-trapjant jew segwitu f'sitt xhur jew 12-il xahar. Allura x'inhi x-xejra b'mod ġenerali?

U jekk hemm xi sinjali speċifiċi jew sinjali interessanti f'termini ta' rispons.

Il-Professur Fanny Mochel: Iva. Mela l-ewwel nett naħseb li l-grupp tagħna kien relattivament rappreżentattiv ta' dak li hu magħruf dwar il-marda fl-età tal-bidu tagħha, bejn wieħed u ieħor il-pazjenti kellhom 'il fuq minn erbgħin sena. Kellna rappreżentazzjoni importanti ta' pazjenti b'sintomi psikjatriċi u konjittivi. Aktar minn 80% għax ġie rrappurtat li r-riżultat jista' jkun differenti jekk il-pazjenti jippreżentaw predominantement b'sintomi moderati jew sintomi psikjatriċi konjittivi.

Għalhekk fil-każijiet tagħna, kellna wkoll l-ispettru wiesa' [00:10:00] ta' sintomi motorji, speċjalment extrapiramidali, fil-fatt 60% tal-pazjent, iżda wkoll spastiċità u xi sinjali ċerebrali f'madwar terz tal-pazjent. Iżda l-qasam konjittiv u psikjatriku kien affettwat, mhux wisq affettwat, naturalment, sabiex it-trapjant xorta seta' jsir għax dik hija kwistjoni biex jinkiseb il-kunsens tal-pazjent, ovvjament.

U għalhekk l-osservazzjoni tagħna għal darb'oħra b'tipi differenti ta' proċeduri ta' trapjant kienet li definittivament rajna progressjoni tal-marda fl-ewwel sitt xhur, minn sitta sa tnax. Li għandi ngħid li mhijiex sorpriża b'mod ġenerali meta nwettqu trapjant fil-lewkodistrofija. Għandna progressjoni tal-marda osservata f'pazjenti b', qed nitkellem naturalment dwar adulti hawn b'adrenoleukodistrofija jew lewkodistrofija metakromatika jekk nagħmluha meta s-sintomi jkunu hemm, mhux naturalment, fi stadju presintomatiku. Allura ma kinitx daqshekk sorprendenti. Imma definittivament hija xi ħaġa li nistgħu nkejlu kemm fuq ir-riżultati kliniċi tagħna speċjalment fuq in-naħa tal-mutur, [00:11:00] fil-fatt. Mill-kumplikazzjoni mit-trapjant, għaliex hija ovvjament kif nistgħu nimmaġinaw proċedura tqila, iżda wkoll fuq l-MRI, hemmhekk rajna progressjoni ta' atrofija minn din l-ewwel sena, iżda speċjalment l-ewwel sitt xhur. Imma mbagħad aħna, kif fil-fatt ippubblikajna inizjalment fl-ewwel pazjent tagħna rajna stabilizzazzjoni sħiħa fil-maġġoranza tal-pazjent. Maġġoranza kbira fil-fatt. U għas-sorpriża tagħna, u dik hija xi ħaġa safejn nafu aħna, li mhijiex irrappurtata daqstant f'lewkodistrofiji oħra, u forsi minħabba li din taffettwa primarjament il-mikroglia, fil-fatt rajna xi titjib tard f'xi karatteristiċi.

Allura dan kien impressjonanti ħafna. Fir-rigward ta' xi ħaġa li hija daqsxejn partikolari fil-marda, għandna leżjonijiet ta' diffużjoni ristretti li fil-fatt sparixxew maż-żmien. Anke meta stajna jkollna MRI aktar kwantitattiva fejn kellna speċjalment skaners 3D fejn stajna nivvalutaw aħjar it-tagħbija tal-volum tal-leżjonijiet, fil-fatt stajna naraw xi tnaqqis ta' [00:12:00] leżjonijiet tal-materja bajda maż-żmien.

 U aktar importanti minn hekk, ovvjament rajna darbtejn, tlieta jew snin wara t-trapjant, xi titjib tard fil-konjizzjoni sal-punt li kienet lura għal-linja bażi jew saħansitra aħjar. U dan huwa tassew impressjonanti speċjalment meta nikkunsidraw il-livell ta' atrofija ta' dan il-pazjent.

Hemm diskrepanza bħal din. Bejn l-aspett tal-MRI u dak li xorta jista' jkun mistenni speċjalment fil-qasam konjittiv għall-pazjent li ttrapjantajna fl-istadju aktar bikri. Allura b'sintomi minimi ħafna minħabba xi kultant skoperta każwali ta' uġigħ ta' ras, pereżempju. Għal dan il-pazjent fil-fatt kellna rkupru sħiħ.

Dan tassew jagħtina wkoll tama li jekk nistgħu nagħmlu skrinjar u niskopru kmieni ħafna din il-marda meta tibda, għaliex għal darb'oħra, mhux il-pazjenti kollha se jippreżentaw sintomi minħabba l-penetranza inkompleta. Nistgħu nittamaw tassew anke għal irkupru sħiħ. Għalhekk naħseb li dan jagħtina ħafna tama.

U naħseb li l-aħħar messaġġ importanti [00:13:00] għalina kien, rajna wkoll wara ż-żieda inizjali tal-NFL f'xi pazjenti, kważi ritorn għal livelli normali fil-fatt. Allura markaturi importanti oħra li jinsabu fil-patofiżjoloġija. Qed nissostitwixxu b'mod effettiv iċ-ċelloli affettwati.

Iżda messaġġ importanti wkoll huwa li jista' jkun li ma jkollniex bżonn dawn ir-reġimi ta' kondizzjonament mijeloablattivi kompletament u li xi wħud attenwati li huma inqas tossiċi jistgħu fil-fatt jiġu kkunsidrati wkoll, li jistgħu jiftħu t-trapjant għal aktar pazjenti.

Dr. Hugo Morales Briceno: Fantastiku. U għad-disinn ta' provi kliniċi futuri, l-istudji fis-CSFR1, issa li semmejt li hemm xi għażliet f'termini ta' sottotipi ta' trapjant ta' ċelluli staminali ematopojetiċi, hija din xi ħaġa rilevanti għall-iskrinjar ta' aktar pazjenti għal dawn il-mutazzjonijiet dominanti tas-CSFR1 f'mard demjelinanti?

B'din il-veduta?

Il-Professur Fanny Mochel: Iva. Allura l-isfidi li qed niffaċċjaw bħalissa huma li [00:14:00] sfortunatament dak it-trapjant żgur, l-ewwelnett, mhux aċċessibbli kullimkien fid-dinja. Kif semmejt, anke meta l-pajjiżi li jistgħu jagħmluh xi kultant ikollhom problemi bir-rimborż, imma nafu li, f'xi pajjiżi, ovvjament lanqas biss huwa aċċessibbli u hija proċedura tqila. Tlifna żewġ pazjenti fil-grupp tagħna. Hemm ukoll rata ta' mortalità li trid tiġi kkunsidrata. Hemm problema importanti ta' donaturi kompatibbli. U għal xi pazjenti tkun problema.

U anke jekk nistgħu nwettqu kondizzjonament b'reġim, xorta se jkun hemm limitu fl-età li fiha nistgħu nagħmlu trapjant. Wara 60 sena, probabbilment mhux se jkun realistiku. Għalhekk definittivament hemm bżonn ta' trattamenti oħra u possibbilment ovvjament, inqas b'inqas tossiċità. U għal dan fortunatament dan l-aħħar kellna riżultat negattiv fi prova li kienet qed tipprova timmira lejn il-proteina TREM two bit-tama li ssalva xi funzjoni tal-mikroglia, iżda approċċi oħra, ovvjament. U tgħallimna minn kull prova li l-prova [00:15:00] kienet importanti ħafna u nittamaw li se jkun hemm oħrajn ukoll biex jippruvaw ikollhom aċċess ieħor għal din id-disfunzjoni ċellulari.

Imma, għalissa, f'termini ta' dak li għandna li huwa t-trapjant, huwa biss billi niskopru kmieni li nkunu nistgħu mhux biss forsi nistabbilizzaw, imma forsi ngħinu pazjent jirkupra f'dawn l-istadji bikrin ħafna. U għalhekk qed nippruvaw nirrakkomandaw kemm nistgħu. Naturalment fil-ġurnal tiegħek ħafna, imma ħafna kollegi madwar id-dinja li kwalunkwe tip ta' anormalità tal-materja bajda li ma taqbilx mal-kriterji ta' McDonald's għandha tiġi investigata għal xi ħaġa oħra. U b'mod partikolari, għal darb'oħra għax hija tipika ħafna meta mqabbla ma' lewkodistrofija oħra li huma ħafna aktar fasċikulari u b'mudell simmetriku. Allura huwa għalhekk li jista' jkun qarrieqi, imma li dejjem tikkunsidra li din tista' tkun marda rari li tista' tiġi trattata. U naħseb li l-assoċjazzjoni tal-pazjenti wkoll qed tagħmel xogħol tal-għaġeb f'dan il-qasam. Imma rridu [00:16:00] inkomplu l-isforz. U naħseb ukoll li n-nies li jaħdmu fil-qasam tal-enċefalopatija vaskulari, għax hemm xi xejriet fuq l-MRI li huma konsistenti wkoll issa huma familjari ma’ dawn in-nies li jaħdmu fil-qasam tad-disturbi tal-moviment tad-dimenzja wkoll, għax kif smajna, il-karatteristiċi extrapiramidali jistgħu jkunu mhux biss prominenti, iżda jistgħu jkunu fil-fatt l-ewwel sintomi li jippreżentaw il-pazjenti. Għalhekk il-messaġġ għandu jkun, għandek dejjem tistaqsi lilek innifsek quddiem anormalità tal-materja bajda. In-nies għandhom it-tendenza li jgħidu, oh, jista’ jkun biss infjammatorju. Jew forsi dan huwa biss vaskulari minn pressjoni għolja, iżda hemm ħafna esperti madwar id-dinja kollha. Għalhekk li jkollok it-tieni opinjoni dwar l-MRI hija tassew xi ħaġa li hija possibbli.

 U r-riżultat tas-suċċess f'termini ta' bidla fl-impatt għall-pazjent huwa enormi. Mhux biss għall-pazjent, iżda wkoll għall-familja.

Dr. Hugo Morales Briceno: Dan jikkonkludi l-episodju tal-lum, u nixtieq nirringrazzja lil Dr. Mochel mill-ġdid talli pprovda għarfien siewi dwar ir-rwol potenzjali tal-HSCT u l-lewkodistrofija CSFR1. Ibqgħu magħna għall-episodju li jmiss tagħna fejn se nkomplu nesploraw l-aħħar żviluppi [00:17:00] fid-disturbi tal-moviment. Sadanittant, ibqgħu kurjużi u komplu tgħallmu.

Il-Professur Fanny Mochel: Grazzi ħafna.

Dr. Hugo Morales Briceno: Grazzi, Dr. Mochel. [00:18:00]