Punti Ewlenin fl-atassja • Kungress tal-MDS tal-2025

Allura grazzi ħafna talli ingħaqadt magħna.

Dr. Jackson: Grazzi ħafna talli stedintuni. Unur kbir għalija li nista' naqsam magħkom xi wħud mill-għarfien li tgħallimt s'issa minn din il-ġimgħa, fl-aħħar sena u fid-dinja tal-atassja. 

Dr. Sara Schaefer: Tajjeb ħafna. Ejja nibdew mill-ewwel. Għaliex ma tagħtiniex idea ta' xi wħud mill-affarijiet li qanqlu l-interess tiegħek fil-letteratura matul is-sena li għaddiet. U jien ċert li [00:01:00] dan se jinfluwenza wkoll xi wħud mill-punti ewlenin tal-Kungress.

Dr. Jackson: Mela naħseb li se nibda nitkellem ftit dwar xi wħud mir-riċerka li ħarġet fid-dinja tal-atassja ta' Friedrich. Mela, kif tafu, l-atassja ta' Friedrich hija l-aktar forma komuni ta' atassja ġenetika awtosomali reċessiva, speċjalment b'bidu pedjatriku, madwar id-dinja. U eċċitanti, wieħed mill-ewwel trattamenti approvati mill-FDA, omaveloxolone, li ilu barra għal ftit snin, u użajna bħala terapija li timmodifika l-marda fl-atassja ta' Friedrich. L-istudju oriġinali, l-istudju MOXIe, kien dak li ntuża biex tinkiseb l-approvazzjoni tal-FDA, li wera titjib fl-iskala tal-klassifikazzjoni tal-atassja ta' Friedrich b'riżultat ta' sena. U fil-fatt, wieħed mill-astratti l-aktar reċenti li se jippreżentaw huwa li l-estensjoni open label ta' erba' snin uriet modifika kontinwa tal-marda, kif evidenzjat minn dewmien fil-progressjoni tal-iskala tal-klassifikazzjoni tal-atassja b'50% meta mqabbel mal-kontroll tal-plaċebo [00:02:00]. Allura aħbar tassew tajba hemmhekk. Kif tafu, hija dijanjosi li tillimita l-ħajja. Il-pazjenti jkollhom progressjoni għal diżabilità u l-kardjomijopatija ħafna drabi hija l-kawża ewlenija tal-mewt. Għalhekk, tassew, tassew importanti li l-pazjenti jingħataw din il-mediċina u jiġu identifikati u kkurati mill-aktar fis possibbli.

Nisperaw li nitgħallmu aktar meta jippreżentaw aktar mid-dejta tagħhom. Imma kont eċċitat speċjalment meta rajt fuq l-astratt tagħhom li ma kien hemm l-ebda progressjoni fis-sintomi bulbari wkoll f'dawk l-erba' snin. Dak tal-għaġeb. Allura naħseb li dik hija definittivament xi ħaġa li wieħed għandu jibqa' sintonizzat u jisma'.

Dr. Sara Schaefer: Dan jinstema' mill-isbaħ għal dik il-popolazzjoni ta' pazjenti u għal kull min jikkurahom. Xi ngħidu dwar xi atassiji ġenetiċi oħra? Hemm xi ħaġa oħra li rridu nkunu nafu dwarha?

Dr. Jackson: Iva. Ħaġa waħda speċjalment hija ġdida ħafna, u naħseb li aktar u aktar nies qed jidentifikawha u jisimgħu dwarha, hija din l-entità ġenetika msejħa SCA27B jew atassija spinoċerebellari Tip 27 B. Konna nafu biha. SCA27 kienet ilha teżisti għal xi żmien. Hija espansjoni ripetuta [00:03:00] fil-ġene FGF14 u tista' twassal għal atassija ċerebellari.

Iżda dan fil-fatt ġie skopert reċentement fl-2022 mill-grupp Pellerin li essenzjalment huwa espansjoni ripetuta fl-intron, għalhekk mhux fl-exon. Għalhekk ma kienx ġie identifikat qabel. U anke jekk ilna biss tliet snin nafuh dwaru, jidher li probabbilment se jaqbeż l-SCA3 bħala l-aktar forma prevalenti ta' atassija ġenetika li tibda fl-adulti.

Hija awtosomali dominanti, iżda l-pazjenti bħala medja jippreżentawha fis-sittinijiet tagħhom. Għalhekk fil-fatt għandek tkun fuq ir-radar tiegħek meta tara pazjenti b'atassja ċerebellari mhux spjegata jew idjopatika. U għalhekk ħafna ġie ppubblikat issa. Fl-aħħar sena aktar u aktar qed joħorġu biss f'termini ta' storja naturali, fenotipazzjoni klinika ta' dawn il-pazjenti.

Studju wieħed reċentement wera li minn każijiet li ma kinux ġew dijanjostikati, madwar 60% fl-aħħar mill-aħħar instabu li kellhom SCA27B. U ħarist lejn il-grupp tiegħi fil-fatt, tal-pazjenti tiegħi fil-klinika tal-atassja fl-aħħar tliet snin. [00:04:00] Minn dawk li spiċċaw kellhom dijanjosi ġenetika, 47% għandhom SCA27B. Żgur xi ħaġa li għandek iżżomm fuq ir-radar tiegħek, u jekk il-pazjenti ma jistgħux, jew l-assigurazzjoni ma tkoprix it-testijiet ġenetiċi, anke t-testijiet ta' ġene wieħed huma xi ħaġa li ta' min jesploraha.

Speċjalment għax jidher li hemm ftit għażliet ta' mediċini li jidhru li jgħinu biex itejbu l-kwalità tal-ħajja u jtejbu s-sintomi tal-atassja, speċifikament Ampyra. Din is-sena ħarġu wkoll ftit studji li juru li l-maġġoranza tal-pazjenti li jibdew Ampyra, li huwa imblokkatur tal-kanali tal-potassju, jidhru li għandhom titjib pjuttost sinifikanti fl-atassja tagħhom, kif ukoll sintomi tat-tip sturdament. Naħseb li huwa importanti li wieħed jikkunsidra ttestjar ġenetiku. U jekk dan mhux possibbli, anke t-trattament empiriku huwa xi ħaġa li qed nagħmel dejjem aktar issa fil-grupp tiegħi bl-atassja. Sempliċement għax m'għandniex ħafna għażliet oħra, fir-rigward tat-trattament ta' dawn il-pazjenti bl-atassja. Allura iva, definittivament xi ħaġa x'nesplora.

Iva. U fil-fatt hemm astratt ieħor ta' aħħar aġġornament dwar SCA27B mill-grupp Pellerin [00:05:00] li ħareġ. U dan fil-fatt kien tassew interessanti. Tip ta', daħal fil-fond fl-instabbiltà somatika li hija assoċjata ma' din il-popolazzjoni.

Biex nieħdu pass lura, nafu li b'ħafna minn dawn id-disturbi ta' espansjoni ripetuta, jistgħu jkunu assoċjati ma' instabbiltà somatika. Għalhekk, barra ċ-ċelloli tal-linja ġerminali, iċ-ċelloli somatiċi kollha matul il-ħajja ta' persuna jistgħu fil-fatt jespandu u jikkuntrattaw f'termini tan-numru ta' ripetizzjonijiet. U hemm ċerti predilezzjonijiet għal dik l-espansjoni li sseħħ f'tipi differenti ta' ċelloli.

Pereżempju, fil-marda ta' Huntington, nafu li l-istriatum għandu t-tendenza li jespandi ħafna matul il-ħajja ta' dak li jkun. U huwa assoċjat mas-severità tal-marda u l-ħeffa tal-progressjoni. Għalhekk Pellerin, wieħed mill-astratti tagħhom din il-ġimgħa ddeskriva kif SCA27B għandu wkoll din l-instabbiltà somatika u hija partikolarment fiċ-ċelloli ċerebellari.

Għalhekk, dan jgħinna nifhmu aktar għaliex dawn il-pazjenti jippreżentaw b'fenotip ċerebellari predominanti. U naħseb, peress li dik il-kundizzjoni jew din l-entità tal-marda hija daqshekk ġdida, qed nitgħallmu aktar u [00:06:00] aktar dwarha. U ħaġa waħda tassew affaxxinanti għalija dwar din il-kundizzjoni hija kemm il-pazjenti jistgħu jippreżentaw spettru wiesa'. Terz jista' jkollhom rogħda, kważi tidher aktar bħal fenotip ta' rogħda essenzjali. Ħafna jista' jkollhom vestibulopatija wkoll. Il-maġġoranza tal-pazjenti spiss ikollhom. Għalhekk naħseb li t-tip ta' varjabbiltà somatika x'aktarx tgħin biex tispjega għaliex hemm daqstant varjabbiltà fenotipika.

U nittamaw li dan jippermettilna nkunu fit-triq it-tajba biex nidentifikawhom fil-klinika, nimmirawhom għat-testijiet, u mbagħad nittamaw li xi darba jkollu implikazzjonijiet għal kif nistgħu nittrattaw lil dawn il-pazjenti aħjar.

Dr. Sara Schaefer: Se nagħmlu dan, tal-għaġeb. Naħseb li l-fehma tiegħi hi li ġenetikament dan kien diffiċli ħafna biex jiġi iżolat jew identifikat minħabba n-natura intronika. U għalhekk iġġiegħlek taħseb kemm hemm mard ieħor li għadna ma nafux bih, u li nistgħu niskopru aktar dwaru hekk kif l-ittestjar ġenetiku jsir aktar sofistikat.

Hemm xi punti ewlenin oħra matul is-sena li għaddiet jew f'dan il-Kungress li tħoss li jeħtieġ li jiġu diskussi?[00:07:00] 

Dr. Jackson: Naħseb li, ftit affarijiet li ħarġu dejjem aktar ukoll huma l-miġja ta' apparati li jintlibsu, f'termini li jgħinuna nsegwu l-progressjoni tal-marda, partikolarment f'kundizzjonijiet ta' atassija. Naħseb li hemm ħafna vantaġġ għal dan u li jippermetti kejl ftit aktar oġġettiv matul il-kors tal-marda biex jgħinna nsegwu u, ladarba jkollna aktar terapiji li jimmodifikaw il-marda, jippermetti traċċar aħjar fi provi kliniċi, eċċetera. Allura rajt ftit rapporti reċenti u hawn f'dan il-kungress kien hemm xi astratti li wrew, kemm bil-ġene RFC1 - jiġifieri dak huwa assoċjat ma' CANVAS, forma oħra reċessiva li tibda fl-adulti l-aktar komuni - kif ukoll fl-atassija ta' Friedrich. Iż-żewġ astratti li qed nirreferi għalihom ħarsu lejn l-użu ta' apparati li jintlibsu fit-traċċar tal-atassija fir-rigward tal-mixja, u qabluh mal-iskala tal-klassifikazzjoni tal-atassija. U vvalidawh meta mqabbel mal-iskala tal-klassifikazzjoni tal-atassija.

Allura naħseb li dan huwa tassew eċċitanti, [00:08:00] speċjalment, hekk kif qed inħarsu lejn, dejjem aktar, kif nikkwantifikaw u nsegwu diġitalment dawn il-pazjenti klinikament. Allura dawk kienu ftit affarijiet oħra li sibt interessanti mis-sena li għaddiet fl-atassja.

Dr. Sara Schaefer: Tajjeb ħafna. Grazzi għal din il-ħarsa ġenerali u talli ngħaqadt magħna llum.